Генетические причины эпилепсии

Рассказывает Вера Зарубина, детский генетик

Эпилепсия - достаточно распространенная патология детского возраста. Cпектр заболеваний, при которых возможно развитие эпилептических приступов, крайне разнообразен: от последствий интоксикаций, инфекций, травм до наследственной патологии. Последняя заслуживает особого внимания, ведь постановка диагноза  влияет не только на прогноз в семье, но и в ряде случаев меняет тактику лечения. В этом случае эпилепсия обычно дебютирует в детском возрасте и расценивается как симптоматическая.

Основными группами наследственных заболеваний, сопровождающихся симптоматической эпилепсией, являются:

• Эпилепсия, ассоциированная с хромосомными нарушениями: синдромы Дауна, Ангельмана, Вольфа-Хиршхорна, ломкой Х-хромосомы, кольцевой 14 и 20 хромосом и др.
• Эпилепсия при пороках развития головного мозга (с мальформациями коры): туберозный склероз, лиссэнцефалия, полимикрогирия и др.
• Моногенные болезни: наследственные болезни обмена, нейрокожные заболевания (туберозный склероз, нейрофиброматоз, синдром Штурге-Вебера и др.) и др.
• Митохондриальные болезни (синдромы MERRF,MELAS, Ли и др.).

Эпилепсия при хромосомной патологии

Практически все хромосомные нарушения приводят к анатомо-функциональному повреждению центральной нервной системы (ЦНС) и сопровождаются задержкой психомоторного  и интеллектуального развития. Аномалии могут быть вызваны как количественными, так и качественными изменениями со стороны хромосом. Эпилептические приступы нередко наблюдаются при хромосомных аберрациях, особенно когда происходят несбалансированные хромосомные перестройки.

Следует отметить, что в данном случае постановка диагноза не сильно изменит тактику ведения, однако является важной составляющей при консультировании семьи и определении прогноза для последующих беременностей.

Ниже представлено несколько примеров хромосомных нарушений, частым симптомов которых являются эпилептические приступы.

Синдром Ангельмана. Развивается в том случае, когда отсутствуют некоторые гены длинного плеча хромосомы 15. Характеризуется такими признаками как:

• характерные черты лица: широкий рот, редко расположенные зубы, выдающийся вперед подбородок, высунутый наружу язык;
• необычные движения (мелкий тремор, хаотические движения конечностей);
• частый смех без повода;
• ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с этим синдромом иногда сравнивали с марионетками.

Синдром Вольфа- Хиршхорна, вызванный делецией короткого плеча хромосомы 4. Включает в себя:

• характерные черты лица: увеличенное расстояние между глазными щелями, расширенный клювовидный нос, лицо часто имеет вид греческого шлема;
• деформация ушей;
• пороки развития внутренних органов (сердца, мочеполовой системы);
• аномалии костно-мышечной системы.

Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы), развивается вследствие нарушения в гене FMR1, который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Эти изменения являются наиболее распространенными из известных причин унаследованной интеллектуальной инвалидности.  Синдром включает в себя такие симптомы, как:

• большая голова с высоким и широким лбом;
• длинное лицо с увеличенным подбородком;
• несколько уплощённая средняя часть лица;
• уши большие, оттопыренные, низко расположенные;
• кисти и стопы широкие;
• суставы имеют повышенную подвижность;
• увеличение размеров яичек.

Эпилепсия при наследственных болезнях обмена веществ

Эта группа заболеваний наиболее интересна, ведь данные патологии  могут протекать  под «масками» других заболеваний: эпилепсия, перинатальная патология, ДЦП,  нейроинфекция. Однако ряд из них поддается патогенетической терапии, и своевременное установление диагноза  может кардинально изменить прогноз и тактику лечения.

Чем характеризуются  наследственные заболевания из группы нарушений обмена веществ?

• в большинстве случаев дебютируют в младенческом и раннем детском возрасте;
• сопровождаются поражением ЦНС;
• при отсутствии терапии заболевания быстро прогрессируют;
• при возможности заместительной терапии – позитивный ответ.

Когда есть повод обратиться к генетику?

• близкородственный брак;
• младенческая смертность в анамнезе, неврологические заболевания в анамнезе;
• положительный семейный анамнез;
• чрезмерные движения плода при беременности (внутриутробные приступы);
• необычные запахи мочи, тела;
• тяжелый метаболический ацидоз;
• наличие других неврологических особенностей: нарушение походки, атаксия, спастичность;
• поражение более одной системы: гепатоспленомегалия, пигментный ретинит;
• приступы, возникающие или проходящие при голодании или связанные с высокобелковой диетой.

Ниже представлены примеры заболеваний из группы наследственных нарушений обмена веществ, для которых разработана патогенетическая терапия.

Первое из них – недостаточность биотинидазы, при которой вследствие мутации в гене BTD происходит нарушение синтеза фермента биотинидазы, что приводит к нарушению работы многих ферментов. В результате не происходит расщепления субстратов и накапливаются токсические метаболиты.

Клинические проявления зависят от остаточной активности фермента и характеризуется, помимо эпилептических приступов, следующими симптомами:

• Себорея
• Атопический дерматит
• Гнездная и/или тотальная алопеция
• Персистирующий конъюнктивит
• Задержка психомоторного развития
• Атаксия

Лечение: основным методом патогенетической терапии является прием витамина биотина, который так же называют витамин В7 или Н.

Другой пример - Недостаточность транспортера глюкозы типа 1 (GLUT1).

Причиной заболевания является дефект в гене SLC2A1, который кодирует белок GLUT1, транспортер глюкозы 1 типа, отвечающий за поступление глюкозы  из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. Мутации в гене SLC2A1 нарушают функцию белка GLUT1, в результате головной мозг лишается основного источника энергии – глюкозы, что приводит к прогрессирующему нарушению его функций и появлению соответствующей клинической симптоматики. К клиническим проявлениям данного заболевания относят:

• Микроцефалию
• Спастичность
• Атаксию
• Дизартрию
• Альтернирующую гемиплегию

Приступы провоцируются физической нагрузкой, голодом или увеличением промежутков между приемами пищи.

Лечение: кетогенная диета, высокожировая, низкоуглеводная диета. При этом из жиров начинается синтез кетоновых тел, водорастворимых соединений, способных проникать через гематоэнцефалический барьер посредством другого белка-транспортера. Являясь альтернативным источником энергии, они способствуют восстановлению метаболических процессов, тем самым предотвращая дальнейшее повреждение головного мозга.

Еще одно заболевание, часто сопровождающиеся эпилепсией, это  Глутаровая ацидурия, тип 1. Обусловлено оно мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу (GCDH). Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидроксиглутаровой), кислот оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга. Клинические симптомы, на которые стоит обратить внимание:

• Макроцефалия
• Выступающие лобные бугры
• Нарушения вскармливания
• Утрата навыков
• Гиперкинетическая форма детского церебрального паралича
• Периодическая атаксия

Лечение: диетотерапия с исключением высокобелковых продуктов, богатых лизином и триптофаном, использование специализированных продуктов на основе смесей аминокислот без указанных патогенетически значимых аминокислот, назначение L-карнитина, рибофлавина.

В завершении хочется сказать, что эпилептические приступы - частые симптомы наследственной патологии, однако наследственные заболевания – редкая причина эпилепсии, это стоит учитывать, и об этом нельзя забывать!

Автор: Вера Зарубина, детский генетик