В некоторых ситуациях недостаточно посмотреть в микроскоп, чтобы определиться с диагнозом. Для квалифицированного врача важны такие показатели, как отсутствие или наличие белка, чтобы начать таргетную терапию; гормональная восприимчивость ткани или органа; молекулярное подтверждение типа ткани, в том числе, в онкологии, где тип ткани, из которого растет опухоль, имеет принципиальное значение для лечения. В таких ситуациях традиционной гистологии уже недостаточно, и используются методы молекулярной биологии.
Первоначально вместе с гистологией появилась и гистохимия - отрасль гистологии, тесно взаимодействующая с химией. Связано это с тем, что прямо на гистологическом материале проводилась какая-либо химическая реакция, а реактивы для реакции подбирали с таким расчетом, чтобы они при реакции с молекулами ткани (в срезе) произошло окрашивание. Таким образом можно засвидетельствовать наличие определенных молекул в ткани, а это может быть подтверждением какого-либо заболевания.
Одним из широко распространенных методов является иммуногистохимия, при котором в гистологическом материале (срезе) определяют белки. Иммуногистохимия появилась в середине двадцатого века, но долгое время оставалась уделом научных лабораторий, поскольку для существовавших в то время методов лечения молекулярные особенности клеток значения не имели. В конце ХХ века на арену вышла таргетная терапия, и определение некоторых типов белков стало принципиальным для назначения лечения: пациентов с, казалось бы, одним и тем же заболеванием стали лечить по-разному. Это привело к тому, что в настоящее время иммуногистохимия стала реальностью любой уважающей себя крупной гистологической лаборатории.
Другим широко распространенным молекулярным методом стала инситу-гибридизация (букв. «гибридизация на месте»), которая в чем-то похожа на иммуногистохимию, но только выявляются не белки, а гены. Данный метод относительно молодой и, вероятно, его роль существенно расширится в будущем, но сейчас его применение ограничено лишь некоторыми типами опухолей, включая рак молочной железы.